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泊马度胺已然在复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)领域确立了稳固地位,但它的故事远未结束。当前的研究正致力于将其应用前移,并探索与更多新型疗法的联合,以期进一步延长患者生存,甚至挑战“不可治愈”的魔咒。
治疗线序的前移:从后线到前线
将有效的药物提前使用是肿瘤治疗的重要策略。研究人员正在积极探索泊马度胺在更早期治疗阶段的价值:
一线治疗的探索:临床试验正在评估对于新诊断且不适合移植的老年患者,使用含泊马度胺的方案(如DPd)作为一线治疗,是否能够比现有标准方案(如来那度胺为基础)获得更深层次的缓解和更长的无进展生存期。
高危患者的应用:对于具有高危细胞遗传学异常的患者,其预后通常较差。研究正在评估早期使用更强效的泊马度胺方案,能否克服其不良生物学行为,改善这群患者的生存。
与新型药物的协同:构建更强治疗方案
泊马度胺卓越的联合能力是其未来发展的核心引擎。
联合双特异性抗体:双特异性T细胞衔接器(如靶向BCMAxCD3的Teclistamab)能同时结合T细胞和肿瘤细胞,强力杀伤肿瘤。泊马度胺作为T细胞活化剂,理论上能显著增强双特异性抗体的疗效,是极具前景的联合方向。
联合CAR-T细胞疗法:
作为“桥接”治疗:在等待CAR-T细胞制备期间,使用泊马度胺控制病情进展。
作为联合/序贯治疗:研究显示,在CAR-T输注前或后使用泊马度胺,可能通过调节T细胞状态和肿瘤微环境,来增强CAR-T细胞的扩增能力和持久性,并可能减轻细胞因子释放综合征(CRS)的严重程度。
联合新一代核输出抑制剂:与赛利尼索(Selinexor)的联合(PCd方案)已在后线取得成功,未来这一组合可能会向更前线推进,为患者提供全新的非传统机制组合。
应对挑战:克服泊马度胺自身耐药
尽管泊马度胺能克服来那度胺耐药,但患者最终也会对其产生耐药。深入研究其耐药机制(如cereblon突变、下游通路再激活等),是开发下一代药物的基础。基于泊马度胺结构优化的新一代CELMoDs药物(如Iberdomide、Mezigdomide)正在研发中,它们能更高效地降解Ikaros/Aiolos,并对部分泊马度胺耐药的模型有效。